不對稱合成及其在藥物合成中的應用

手性是自然界的普遍特征。構成自然界物質中的一些手性活性分子雖然從原子組成來看是一模一樣，但其空間結構完全不同，它們構成了實物和鏡像的關系，和人照鏡子一樣，也可以比作左右手的關系，所以叫手性分子。在生命的產生和演變過程中，自然界往往對一種手性有所偏愛，如自然界存在的糖為D-構型，氨基酸為L-構型，蛋白質和DNA的螺旋構象又都是右旋的。所以，當手性藥物、農藥等化合物作用于這個不對稱的生物界時，兩個異構體表現出來的生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的。

一．不對稱合成的定義

不對稱合成（Asymmetricsynthesis），也稱手性合成、立體選擇性合成、對映選擇性合成，是研究向反應物引入一個或多個具手性元素的化學反應的有機合成分支。按照Morrison和Mosher的定義，不對稱合成是“一個有機反應，其中底物分子整體中的非手性單元由反應劑以不等量地生成立體異構產物的途徑轉化為手性單元”。這里，反應劑可以是化學試劑、催化劑、溶劑或物理因素。

在有機化合物中，化合物分子主要是以彼此相互連接的碳碳鍵構成骨架。碳原子在成鍵時，采取了sp3的雜化方式，使得碳原子的四個價鍵彼此成109度28分，為一正四面體形。正是因為這樣的成鍵特性，導致了他們當中的有些碳原子，雖然其結合的四個基團的種類相同，但卻始終無法重合，兩者互為鏡像，就像我們的左手和右手一樣。這樣的性質就稱之為手性。我們稱兩種互為鏡像的分子為對映異構體。為了得到同一物質中的其中一種手性分子，我們就需要采取特定的合成方法，這種方法就是不對稱合成。

二．不對稱合成的實施

不對稱合成常通過三種方法達到合成的目的：利用純手性物為起始反應物之一；反應物若非手性物，先在反應物中引一個手性中心，再進行合成反應；利用手性試劑、手性溶劑、手性催化劑等促進不對稱合成。例如,丙酮酸用硼氫化鈉還原成2-羥基丙酸，得到外消旋體。若先在丙酮酸中引入手性胺，變成酰胺后再用硼氫化鈉還原，羰基處于手性環境，硼氫化鈉從羰基平面兩邊進攻的機會不相等，就得到不等量的對映體混合物，分離后再水解掉引入的手性胺，就能得到需要的對映異構體含量多的產物。

三．手性藥物的應用及市場前景

作為生命活動重要基礎的生物大分子,如蛋白質、多糖、核酸和酶等幾乎全是手性的。當今世界常用的化學藥物中手性藥物占據了超過60%的比例,它們的藥理作用是通過與體內大分子之間嚴格手性匹配與分子識別實現的。近年來,世界手性藥物的銷售總額也在不斷增加,據資料統計,1995年為425億美元,1997年為900億美元,2000年已超過1200億美元[1],2010年可望超過2500億美元。由于市場巨大,已經引起了學術界和工業界的極大重視,并在國際上興起手性技術的熱潮。

隨著人們對手性藥物認識的不斷深入和不對稱合成技術、拆分技術的迅猛發展,手性藥物的市場逐年擴大,世界醫藥領域正興起一股開發手性藥物的熱潮。各國政府和各大醫藥公司、科研機構紛紛投入巨資,在手性藥物制劑、手性原材料和手性中間體等領域進行研究開發,搶占世界手性藥物市場,并在抗病毒藥物、心血管藥物、基因工程藥物、抗腫瘤藥物等方面的研究取得了豐碩成果。

總結：

目前不對稱催化合成研究依然處在方興未艾的發展階段，許多與手性相關的科學問題還有待解決。相信不對稱催化合成將繼續成為21世紀有機化學研究的熱點，并將進一步拓展到超分子化學和化學生物學的研究中，實現生物催化的人工模擬，并將在高技術領域發揮重要。